Interakcije - oralni antidijabetici

Dijabetes je hronično, progresivno, sistemsko oboljenje, ili tačnije, heterogena grupa sindroma koje karakteriše povećanje vrednosti glukoze u krvi prouzrokovano relativnim ili apsolutnim nedostatkom insulina.

Učestalost dijabetesa rapidno raste u čitavom svetu. Procenjuje se da 135 miliona ljudi širom planete boluje od dijabetesa tipa dva, takođe opisanog kao insulin nezavisni dijabetes ili dijabetes koji nastaje u starijoj životnoj dobi.

Glavni cilj terapije dijabetesa tipa dva jeste održavanje koncentracije glukoze unutar optimalnih vrednosti i sprečavanje razvoja dugotrajnih komplikacija te bolesti. Redukcija telesne težine, fizička aktivnost i promene u ishrani i načinu života smanjuju insulinsku rezistenciju i koriguju hiperglikemiju kod nekih pacijenata. Međutim, kod većine je neophodna farmakološka intervencija oralnim hipoglikemicima.

Oralni antidijabetici stupaju u interakcije sa mnogim lekovima, pa bi zato pacijentima trebalo skrenuti pažnju na moguće interakcije, budući da kod tih bolesnika variranje nivoa glukoze u krvi može uticati na razvoj bolesti. Različite grupe lekova koji se koriste kod dijabetičara stupaju u interakcije sa mnogim lekovima, pa ćemo prikazati interakcije pojedinačno, to jest za svaku grupu oralnih antidijabetika posebno.

Derivati sulfonilureje

Ovi lekovi opisani su kao insulin sekretolitici jer se njihov efekat uglavnom postiže pojačavanjem izlučivanja hormona insulina iz beta ćelija pankreasa, smanjenjem serumske koncentracije glukagona i povećanim vezivanjem insulina za ciljna tkiva i receptore. Primenjeni oralno, derivati sulfonilureje vezuju se za proteine plazme, metabolišu u jetri i ekskretuju preko jetre i bubrega.

Do interakcija može doći pri istovremenoj primeni klofibrata, fenilbutazona, salicilata i sulfonamida, koji istiskuju derivate sulfonilureje vezane za proteine plazme i samim tim povećavaju njihovu koncentraciju u krvi.

Zatim, lekovi alopurinol, probenecid, fenilbutazon, salicilati i sulfonamidi smanjuju urinarnu ekskreciju derivata sulfonilureje i njihovih metabolita.

Dikumarol, hloramfenikol, inhibitori MAO i fenilbutazon smanjuju metabolizam derivata sulfonilureje u jetri. Svi ti lekovi povećavaju hipoglikemijski efekat derivata sulfonilureje.

Istovremenom primenom sa tiazidnim diureticima, barbituratima, kortikosteroidima i estrogenima, progestagenima, tireoidnim hormonima, laksativima koji se duže koriste, simpatikomimeticima i rifampicinom može se smanjiti terapijska efikasnost tih lekova. To se dešava usled povećanja urinarnog klirensa, indukcije hepatičkih enzima koji metabolišu derivate sulfonilureje i povećavaju koncentracije glukoze u krvi.

Meglitinidi

Predstavnici ove grupe lekova su repaglinid i nateglinid. Iako nisu derivati sulfonilureje, imaju sličan mehanizam delovanja, koji ostvaruju vezivanjem za beta ćelije pankreasa, ali na različitom mestu od derivata sulfonilureje, inicirajući seriju reakcija koja kulminira otpuštanjem insulina. Međutim, suprotno derivatima sulfonilureje meglitinidi imaju brz početak dejstva i kraće delovanje. Oni su posebno efikasni u ranom izlučivanju insulina, koje se dešava posle obroka, tako da odlično regulišu postprandijalni nivo glukoze. Meglitinidi se metabolišu u jetri posredstvom enzima CYP3A4 i ekskretuju preko žuči.

Iako i ovi lekovi mogu da izazovu hipoglikemiju, to se ređe dešava nego kod derivata sulfonilureje.

Lekovi koji inhibiraju CYP3A4 poput ketokonazola, itrakonazola, flukonazola, eritromicina i klaritromicina mogu pojačati hipoglikemijski efekat lekova, dok barbiturati, karbamazepin i rifampicin imaju suprotno dejstvo. Može nastati ozbiljna hipoglikemija pri istovremenoj primeni repaglinida i gemfibrozila. Kortikosteroidi, gestageni, estrogeni, antagonizuju antihiperglikemijski efekat, dok ga anabolički steroidi, antidepresivi, MAO inhibitori i antikoagulantna terapija pojačavaju. Beta blokatori potenciraju hipoglikemijsko delovanje oralnih antidijabetika maskiranjem simptoma hipoglikemije, koji je manje izražen kod kardioselektivnih. Ti lekovi moraju se koristiti uz veliki oprez kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Oralni hipoglikemici – insulin senzitajzeri

Dve klase oralnih hipoglikemika – bigvanidini i tiazolidindioni – poboljšavaju dejstvo insulina. Oni, pre svega, povećavaju insulinom posredovano korišćenje glukoze u tkivima bez istovremenog povećanja sekrecije insulina.

Bigvanidini

Metformin, trenutno jedini dostupan bigvanidin, osim što povećava iskoristljivost glukoze u tkivima, stimuliše i anaerobnu glikolizu, inhibiše glukoneogenezu i povećava vezivanje insulina za receptore. Metformin se primenjuje oralno, resorbuje se oko 50 odsto, ne vezuje se za proteine plazme i ne metaboliše se. Distribucija metformina u tkiva veoma je brza, ali se i kumulira u zidu jednjaka, želuca, dvanaestopalačnog creva, pljuvačnih žlezda i bubrega. Eliminacija skoro potpuno zavisi od normalne funkcije bubrega.

Za vreme dugotrajne terapije metforminom, primena drugih lekova ili njihovo ukidanje može poremetiti dejstvo metformina na dijabetes. Iako metformin sam ne izaziva hipoglikemiju, ona se može desiti istovremenom primenom sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima. Hipoglikemija se može pojaviti i ako se metformin kombinuje sa nekim nesteroidnim lekovima (salicilatima, pirazolonima), MAO inhibitorima, oksitetraciklinom, ACE inhibitorima, derivatima klofibrata i ciklofosfamida. Dugotrajna primena može da interferira sa apsorpcijom vitamina B12. Glikokortikoidi, kombinacije estrogena i gestagena, adrenalin i drugi simpatomimetici, glukagon, hormoni tiroideje, tiazidni diuretici i diuretici Henlejeve petlje, fenotiazini i derivati nikotinske kiseline, mogu smanjiti hipoglikemijski efekat metformina.

Alkohol može pojačati hipoglikemijski efekat metformina i dovesti do neverovatno velikog povećanja koncentracije laktata u krvi i do teške laktične acidoze. Zbog povećanog rizika od pojave renalne insuficijencije, terapiju metforminom treba obustaviti dva dana pre radiološkog pregleda kontrastnim sredstvima i nastaviti je dva dana posle obavljenog pregleda. Isto važi i za hirurške intervencije pod opštom anestezijom.

Tiazolidindioni

Druga grupa oralnih antidijabetika koji smanjuju insulinsku rezistenciju na periferiji jesu tiazolidindioni. Danas postoje dva predstavnika te grupe, pioglitazon i rosiglitazon. Tiazolidindioni se vezuju za grupu jedarnih receptora poznatih kao peroksizom proliferators aktivirani receptori Y. Ligandi za te nuklearne hormonske receptore regulišu produkciju adipocita i sekreciju masnih kiselina, kao i metabolizam glukoze, dovodeći do povećane insulinske osetljivosti u adipoznom tkivu, jetri i skeletnoj muskulaturi. Dobro se apsorbuju posle oralne primene i vezuju izraženo za proteine plazme.

Podležu metabolizmu različitih citohrom P450 izoenzima. Neki metaboliti pioglitazona su aktivni. Eliminišu se preko urina i fecesa. Primena tih lekova zahteva kontrolu jetrinih enzima. Pioglitazon se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim hipoglikemicima i insulinom, a rosiglitazon samo sa oralnim antidijabeticima, jer sa insulinom često dolazi do pojave edema. Predostrožnost se zahteva kod primene drugih lekova jer je uticaj na hipoglikemijski efekat sličan kao i kod drugih oralnih antidijabetika.

Žene na terapiji oralnim kontraceptivima mogu ostati u drugom stanju jer se istovremenom primenom sa tiazolidindionima smanjuje plazma koncentracija kontraceptiva koji sadrže estrogen.

Inhibitori alfa glukozidaze

Akarboza je složeni polisaharid koji kompetitivno i reverzibilno inhibira alfa amilazu iz pankreasa, kao i alfa glukozidaze koje se nalaze u crevima i predstavljaju hidrolitičke enzimske sisteme. Alfa amilaza iz pankreasa utiče na hidrolizu skroba u oligosaharide u lumenu tankog creva, dok alfa glikozidaza hidrolizuje oligosaharide, disaharide i trisaharide u glukozu i druge monosaharide u lumenu tankog creva.

Akarboza inhibira i druge enzime koji učestvuju u razlaganju ugljenih hidrata, tako da dolazi do suprimiranja postprandijalnog povećanja koncentracije glukoze, insulina i triglicerida u krvi. Slabo se resorbuje (od jedan do četiri odsto doze), metaboliše se primarno intestinalnim bakterijama, pri čemu se stvaraju kako neaktivni tako i aktivni metaboliti, metaboliti se resorbuju, uglavnom iz debelog creva (10–40 odsto doze). Sistemski efekti usled niske bioraspoloživosti su neznatni. Ako se istovremeno primenjuje sa drugim oralnim hipoglikemicima i/ili insulinom, moguća je pojava hipoglikemije, koja se ne javlja pri samostalnoj primeni.

Moguće je i smanjenje bioraspoloživosti metformina kod istovremene primene. Istovremenom primenom akarboze sa hranom i saharozom može se javiti neprijatan osećaj u GIT-u i dijareja, što je posledica fermentacije ugljenih hidrata u kolonu. Za vreme primene akarboze, treba izbegavati uzimanje antacida, holestiramina, crevnih adsorbensa.